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L’origine della Pontificia Università Lateranense risale a papa Clemente XIV, che riunì il Seminario Romano e la scuola di Teologia del Collegio Romano, affidandone la direzione al clero secolare della diocesi di Roma. Tale nuova “istituzione” (sorta in virtù del Breve Commendatissimam del 24 novembre 1773) era sotto l’immediata dipendenza del Papa, che la chiamò “Collegio, Seminario e Università”.

Papa Leone XII, restituendo il Collegio Romano alla Compagnia di Gesù, con il Breve Recolentes animo del 10 aprile 1824 volle che le Scuole e il Seminario continuassero nel palazzo di sant’Apollinare, che divenne così il “Seminario Romano” (per cui fu promulgata la Ordinatio Seminarii Romani). Dotato di indipendenza canonica, aveva la potestà di conferire il grado di Dottore in S. Teologia. Nel 1828 venne aggiunto quello in Filosofia.

Nel 1853 papa Pio IX – con la Bolla Cum Romani Pontifices, del 28 giugno, e il Breve Ad piam doctamque, del 3 ottobre – confermò le Facoltà di Teologia e di Filosofia, e istituì le Facoltà di Diritto canonico e di Diritto civile e criminale, con il potere di conferire gradi accademici anche in Utroque Iure. Per papa Pio IX l’Apollinare era la “sua” Università: infatti donò ad essa la Biblioteca personale e la incrementò con nuove fondazioni.

Papa Leone XIII nel 1886 (Validis firmisque) fondò l’Istituto di Alta Letteratura (per l’insegnamento delle lettere italiane, latine e greche) e nel 1895 creò la Scuola di Filosofia Superiore.

Quando Pio X fece costruire il Seminario Romano Maggiore sul terreno di proprietà della Sede Apostolica presso l’Arcibasilica Lateranense, vi trasferì anche le Facoltà di Filosofia e di Teologia. Le Facoltà giuridiche ebbero sede dapprima al Collegio Leoniano, poi dal 1915 passarono a Sant’Apollinare. Però fu stabilito che esse venissero sempre annoverate fra le scuole dello stesso Seminario (In praecipuis, 1913) ed unico fosse il Prefetto degli studi.

Papa Pio XI, che promulgò la Costituzione Apostolica Deus Scientiarum Dominus (24 maggio 1931), volle che l’Ateneo Lateranense fosse il primo ad applicarla (Lettera apostolica del 30 settembre 1932, con cui il Vicario pro tempore dell’Urbe venne nominato Gran Cancelliere). Le Facoltà giuridiche costituirono il Pontificium Institutum Utriusque Iuris. Il 3 novembre 1937 fu inaugurata la nuova sede dell’Ateneo, fatta costruire da papa Pio XI presso l’Arcibasilica Lateranense, «ut praescripta Const. Ap. Deus Scientiarum Dominus in exemplum uti oportet exsequerentur», dove furono trasferite tutte le Facoltà.

Nel 1958 papa Pio XII, con la Costituzione apostolica Ad uberrima, eresse all’interno dell’Ateneo il Pontificio Istituto Pastorale.

Papa Giovanni XXIII, già alunno e docente, “motu proprio” Cum inde (17 maggio 1959) conferì all’Ateneo il titolo di Università.

Nel 1960 fu fondato l’Istituto patristico-medioevale “Giovanni XXIII”, nel 1962 si diede vita alla Cattedra di San Tommaso, nel 1964 fu ricostituito l’Istituto Leoniano di Alta Letteratura.

Papa Paolo VI, visitando l’Università il 31 ottobre 1963, volle ribadire gli stretti legami tra essa e la Curia Romana.

Il legame strettissimo tra la Pontificia Università Lateranense e il Sommo Pontefice è stato particolarmente sottolineato da papa Giovanni Paolo II che, durante la sua prima visita il 16 febbraio 1980, nel discorso pronunciato in Aula Magna, parlando a tutte le componenti accademiche disse: «Voi costituite, a titolo speciale, l’Università del Papa: titolo indubbiamente onorifico, ma per ciò stesso oneroso».

Successivamente papa Giovanni Paolo II, con la Costituzione apostolica Magnum matrimonii sacramentum, il 7 ottobre 1982 eresse presso l’Università il «Pontificio Istituto per studi su matrimonio e famiglia».

Papa Benedetto XVI, il 21 ottobre 2006, all’arrivo all’Università per inaugurare il nuovo anno accademico, disse: «Sono felice di essere qui nella “mia” Università, perché questa è l’Università del Vescovo di Roma».

Fanno parte dell’Università anche cinque Centri di alta specializzazione, che la Congregazione per l’Educazione Cattolica ha incorporato nella Facoltà di S. Teologia: l’Accademia Alfonsiana di Teologia Morale dei Redentoristi (1960), l’Istituto Patristico Augustinianum degli Agostiniani (1969), l’Istituto Claretianum di Teologia della Vita consacrata dei Claretiani (1972), l’Istituto Internazionale di Pastorale Sanitaria Camillianum dei Ministri degli Infermi (2012), il Sanyasa Institute for Consecrated Life dei Claretiani a Bangalore (2013).

Inoltre, con decreto del 1973, la Congregazione per l’Educazione Cattolica ha eretto, in collegamento con la Facoltà di S. Teologia, l’Istituto di Scienze Religiose Ecclesia Mater.

Altri Istituti in Italia e nel mondo sono a diverso titolo collegati accademicamente con le Facoltà dell’Università.